韩国科研团队揭示了连锁性加重阿尔茨海默病多种病理的关键调控因子’ERBB4’。仅通过调控一个靶点即可一次性缓解多种病理的全新治疗策略由此成为可能。
 [코리안투데이] IBS血管研究团李世英高级研究员（左）与郑元锡副研究团长 © 장형임 기자 |
科学技术信息通信部（副总理兼科学技术信息通信部长官裴敬勋）表示，基础科学研究院（院长张锡福）血管研究团郑元锡副研究团长（KAIST生命科学系副教授）的研究团队，揭示了在阿尔茨海默病中破坏神经回路与突触平衡、并连锁性加重疾病进展的关键调控因子。本次研究由科学技术信息通信部的IBS基础科学研究团支持项目完成，并于8月27日0时（韩国标准时间）发表在全球最具权威的国际学术期刊《自然（Nature）》上。
阿尔茨海默病是导致记忆力与认知功能下降的代表性退行性脑疾病，其主要特征是淀粉样蛋白β在脑内异常堆积。然而，随着疾病进展，会同时出现神经回路的过度兴奋、突触丧失、胶质细胞的炎症反应等复合性变化，因此即便开发出清除淀粉样蛋白的治疗药物，其效果也十分有限。多种病理相互影响并加重疾病的可能性一直被不断提出，但引发这一恶性循环的根本因素始终未被明确揭示。
研究团队关注了从疾病早期便出现的神经回路与突触的失衡。对阿尔茨海默病模型小鼠海马体的分析结果显示，刺激脑回路的兴奋性神经细胞被过度激活，而抑制其活动的抑制性神经细胞的活性则大幅下降。此外，星形胶质细胞和小胶质细胞过度清除兴奋性突触、较少清除抑制性突触，进一步加剧了失衡。研究团队确认，人为提高神经细胞的活性时胶质细胞会更多地清除突触，降低活性时则清除减少，由此查明突触丧失失衡的原因在于神经细胞的异常活性状态。
研究团队追踪分子层面的原因后发现，在正常脑抑制性神经细胞中存在的ERBB4受体，在特定的兴奋性神经细胞群中显著增加。研究团队将这类细胞命名为’早期反应性兴奋性神经细胞（EREN）’，并将ERBB4确定为引发回路异常的关键因子。
研究团队利用基因剪刀技术，仅在阿尔茨海默病模型小鼠的兴奋性神经细胞中选择性去除ERBB4后，原本过度的兴奋性神经细胞活性降低，此前下降的部分抑制性神经细胞活性得以恢复。胶质细胞的异常突触清除与炎症反应也得到缓解，淀粉样斑块的形成面积与数量减少了50%以上。由此，记忆力与空间认知能力也大幅改善。相反，当在正常小鼠的兴奋性神经细胞中表达ERBB4时，即便在完全没有淀粉样斑块的状态下，也出现了神经回路过度兴奋、突触失衡、胶质细胞炎症反应等与阿尔茨海默病相同的病理变化。
研究团队还证实了这样一种机制：ERBB4增加时，调控细胞生长与代谢的’mTOR’信号传导体系会被过度激活，使病理向周围扩散。在对446人脑组织的实际分析中同样发现，阿尔茨海默病患者兴奋性神经细胞内的ERBB4表达显著增加，且表达量越大，淀粉样斑块的堆积程度越高、认知功能下降越严重。由此确认，ERBB4的变化并非只是伴随阿尔茨海默病出现的现象，而是促进多种病理连锁进展的关键调控因子。
本次成果与以往将淀粉样蛋白堆积、小胶质细胞免疫反应、突触丧失、神经回路异常等作为个别现象处理的研究不同，提出了涵盖这些现象的上位调控轴，意义重大。尤其是同时验证了ERBB4的必要性与充分性，并揭示了通过mTOR信号发挥作用的路径，从而在只针对单一病变的方法之外，为探索同时缓解多种病理的治疗策略奠定了依据。这被评价为为难以治愈的退行性脑疾病患者及其家属开启新治疗可能性的重要进展。
研究团队计划进一步研究衰老过程中ERBB4的变化，以及ERBB4在帕金森病、亨廷顿病、tau相关疾病等其他退行性脑疾病中的作用，探索其作为可共通适用于多种疾病的治疗靶点的可能性。
IBS副研究团长郑元锡表示：’本次研究结果是能够从多角度理解阿尔茨海默病放大过程的全新线索’，’期待能够以疾病恶性循环的关键环节为靶点，为开拓同时缓解复杂多样病理的全新治疗策略作出贡献’。科学技术信息通信部研究开发室长金圣洙表示：’攻克难治性疾病的钥匙来自对生命原理的根本性探究’，’我们将持续给予支持，使基础科学成为守护国民健康生活的坚实支柱’。
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