Les « stratégies de survie de l’information génétique » que les virus ont acquises au cours de millions d’années d’évolution ont été élucidées à grande échelle. Il s’agit de principes de régulation qui prolongent la durée de vie de l’ARN et augmentent considérablement la production de protéines ; on s’attend à ce qu’ils servent à améliorer les performances des vaccins et traitements à ARNm.
 [코리안투데이] Schéma illustrant le principe d’amélioration de la stabilité d’un ARNm linéaire auquel est appliquée une séquence tailon © 장형임 기자 |
Le ministère des Sciences et des TIC (vice-Premier ministre et ministre des Sciences et des TIC Bae Kyung-hoon) a annoncé que l’équipe dirigée par V. Narry Kim (professeure émérite à l’Université nationale de Séoul), directrice du Centre de recherche sur l’ARN de l’Institut des sciences fondamentales (IBS, dirigé par Chang Sok-bok), a analysé à grande échelle 337 espèces de virus réparties en 297 genres (genera) et infectant les vertébrés. L’équipe a découvert divers éléments de régulation qui augmentent la stabilité de l’ARN et la production de protéines, et en a élucidé le mécanisme de fonctionnement. Les résultats ont été publiés dans la revue de renommée mondiale « Cell » le 14 août à 0 h (heure de Corée).
Les virus ont évolué de manière à exploiter finement le système de régulation de l’ARN de la cellule hôte afin de faire fonctionner efficacement leur information génétique à partir d’un très petit génome. En particulier, lorsque la « queue poly(A) » située à l’extrémité de l’ARNm, nécessaire à la production de protéines, se raccourcit, l’ARNm se dégrade facilement ; les virus ont développé des stratégies pour protéger cette queue en utilisant les enzymes de régulation de l’ARN de la cellule hôte. La queue poly(A) est une structure formée par la répétition continue de l’adénine (A), l’une des quatre bases constitutives de l’ARN, et elle contribue à la stabilité de l’ARNm.
Les chercheurs ont voulu exploiter ces stratégies virales pour améliorer la stabilité des vaccins et traitements à ARNm. Dans des travaux antérieurs, en 2023 (Cell) et 2025 (Nature Biotechnology), ils avaient déjà découvert des éléments de stabilisation de l’ARN viral et montré que leur application à des ARNm thérapeutiques pouvait accroître la stabilité et la production de protéines. Toutefois, ces études se concentraient sur quelques virus et des éléments isolés, ce qui limitait la compréhension systématique des stratégies de régulation qu’ont fait évoluer divers virus.
Dans la présente étude, les génomes de 337 espèces de virus ont été synthétisés après avoir été divisés en environ 200 000 fragments d’ARN (tuiles), et une méthode d’analyse massivement parallèle a permis d’analyser systématiquement la diversité, le mécanisme de fonctionnement et les caractéristiques évolutives des éléments de régulation. Il en ressort que la stratégie déjà connue reposant sur l’enzyme TENT4 est bien plus répandue qu’on ne le pensait. TENT4 est une enzyme de régulation intracellulaire qui forme une « queue mixte (mixed tail) » à l’extrémité de l’ARN, freinant sa dégradation et prolongeant sa durée de vie. Les chercheurs ont identifié 23 éléments de régulation qui augmentent la stabilité de l’ARN et la production de protéines grâce à TENT4 ; répartis sur 19 genres de virus, ces éléments se classent en au moins six types selon leurs caractéristiques de séquence et de structure. Cela montre que des virus phylogénétiquement éloignés ont fait évoluer indépendamment des stratégies similaires exploitant le même système de régulation de l’hôte.
Fait notable, de nombreux nouveaux éléments de régulation n’utilisant pas TENT4 ont été découverts. Parmi eux, les chercheurs se sont intéressés à « Pt1 », qui présentait un effet puissant. Pt1 est un élément découvert dans la région régulatrice (UTR) de l’extrémité 3′ du génome du picornavirus de l’anguille (Potamipivirus) ; il fonctionne en recrutant directement la PAP, enzyme qui synthétise la queue poly(A), afin de rallonger la queue qui se raccourcit. Autrement dit, en réapprovisionnant continuellement la queue de l’ARN, il ralentit la dégradation de l’ARNm. Les chercheurs ont nommé « tailon » ces éléments qui, en exploitant les enzymes de régulation de la queue de l’ARN de l’hôte, augmentent la stabilité et la production de protéines.
Pour vérifier l’effet réel, les chercheurs ont appliqué Pt1 à un « ARNm linéaire » ordinaire. L’ARNm linéaire, ouvert à ses deux extrémités, présente l’inconvénient d’être facilement détruit par les enzymes de dégradation intracellulaires. Les expériences ont montré que la queue de l’ARNm linéaire porteur de Pt1 s’est allongée de 60 à 194 adénines, et que sa durée de vie intracellulaire (demi-vie) est passée de 7,6 heures à 23,1 heures, soit une multiplication par environ trois. La stabilité a ainsi été fortement améliorée, atteignant le niveau de l’« ARN circulaire », réputé le plus stable.
Cela signifie qu’il est possible de conserver les avantages de l’ARNm linéaire, relativement facile à fabriquer, tout en obtenant une stabilité comparable à celle de l’ARN circulaire. Comme l’a montré le vaccin contre la COVID-19, la technologie de l’ARNm s’étend rapidement aux vaccins ainsi qu’aux traitements des maladies rares et des cancers, mais l’obtention d’une stabilité assurant une efficacité durable restait un défi majeur. Ce résultat devrait permettre de dépasser cette limite et constituer un tremplin pour l’acquisition de technologies innovantes améliorant les performances des vaccins et traitements.
V. Narry Kim, directrice du Centre de recherche de l’IBS, a déclaré : « Cette étude a élucidé à grande échelle les stratégies sophistiquées par lesquelles les virus exploitent le système de régulation de l’ARN de la cellule hôte », ajoutant que « les éléments de régulation découverts constitueront de puissants outils moléculaires capables de surmonter les limites des technologies de traitement à ARNm existantes et d’accroître considérablement la durabilité de leur efficacité ». Kim Sung-soo, directeur du bureau de la R&D au ministère des Sciences et des TIC, a affirmé : « Pour mener la recherche en biotechnologie de pointe, la compréhension fondamentale du vivant est finalement primordiale », et a ajouté : « Nous continuerons à soutenir la recherche fondamentale qui élucide des principes encore inconnus, afin de contribuer au renforcement de la compétitivité scientifique nationale et à la prospérité commune de l’humanité. »
Cette étude a été menée notamment grâce au programme de soutien aux centres de recherche en sciences fondamentales de l’IBS du ministère des Sciences et des TIC et au programme BK21 du ministère de l’Éducation ; les chercheuses Seo Je-ni et Lee Chae-min en sont les premières auteures conjointes, et V. Narry Kim l’auteure correspondante. À l’avenir, l’équipe prévoit d’élucider le mécanisme moléculaire par lequel chaque type de tailon se lie à des protéines pour fonctionner, de vérifier davantage l’amélioration des performances des traitements à ARNm, et d’appliquer ces résultats au développement de traitements contre les maladies rares et les cancers.
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