Une nouvelle méthode de synthèse permettant de modifier aisément la structure des composés pyridiniques, les plus largement utilisés dans les médicaments, a été mise au point par une équipe de chercheurs coréens. En ne changeant que la position de l’atome d’azote tout en conservant intacte l’ossature complexe du médicament achevé, cette approche ouvre, selon les experts, la voie à une exploration rapide de divers candidats-médicaments.
 [코리안투데이] Schéma conceptuel de l’isomérisation de position par réarrangement de l’azote dans la pyridine © 장형임 기자 |
Le ministère des Sciences et des TIC (vice-Premier ministre et ministre des Sciences et des TIC, Bae Kyung-hoon) a annoncé que l’équipe de recherche dirigée par Hong Seung-woo, directeur par intérim du Centre de recherche sur les réactions catalytiques d’activation moléculaire de l’Institut des sciences fondamentales (IBS, dirigé par Jang Seok-bok) et professeur au département de chimie du KAIST, a développé une méthode de synthèse dite de transposition de l’atome d’azote (N-atom transposition), qui permet de déplacer l’azote du cycle pyridinique vers la position souhaitée. Cette recherche a été menée dans le cadre du programme de soutien aux centres de recherche en sciences fondamentales de l’IBS du ministère des Sciences et des TIC, et a été publiée le 18 août à 0 h (heure de Corée) dans la prestigieuse revue Nature.
La pyridine est une structure cyclique hexagonale composée de cinq atomes de carbone et d’un atome d’azote, qui sert d’ossature de base à de nombreux médicaments et substances chimiques. Même lorsque les mêmes substituants y sont fixés, les propriétés physico-chimiques — solubilité, absorption, perméabilité, liaison — ainsi que l’efficacité thérapeutique varient considérablement selon la position relative de l’azote et des substituants. C’est pourquoi, dans le processus de développement de nouveaux médicaments, il est indispensable de produire plusieurs isomères de position dont seul l’emplacement de l’azote diffère légèrement, afin d’en comparer les fonctions.
Jusqu’à présent, les substituants fixés sur le cycle pyridinique étaient considérés comme des éléments figés, difficiles à déplacer. Pour obtenir un isomère dans la configuration voulue, il fallait concevoir dès le départ, pour chacun d’eux, une substance de départ et une voie de synthèse spécifiques. Des tentatives avaient bien été faites pour ne déplacer que les substituants sur une molécule achevée, mais comme les conditions de réaction variaient selon le type de substituant, leur application était en pratique impossible pour les molécules complexes portant plusieurs substituants.
Au lieu de déplacer les substituants un à un, l’équipe a résolu le problème par une idée à contre-courant : changer la position de l’azote, qui sert de point de référence. En laissant les substituants en place et en modifiant la position de l’azote, elle a fait varier d’un seul coup les relations de position de plusieurs substituants par rapport à l’azote. Pour ce faire, les chercheurs ont conçu un procédé consistant à introduire dans le cycle un nouvel azote provenant d’une source extérieure, puis à éliminer l’azote initial. Au cours de ce processus, le cycle initial à six atomes s’est temporairement élargi en un cycle à sept atomes avant de se réarranger, donnant naissance à une nouvelle pyridine dont la position de l’azote avait changé. Des expériences de traçage isotopique ont confirmé que l’azote nouvellement introduit reste dans le cycle tandis que l’azote initial est évacué sous forme d’azote gazeux (N2).
Cette nouvelle méthode de synthèse s’est appliquée largement, des structures simples ne comportant qu’un seul substituant aux structures complexes en comportant deux ou plus, en passant par celles dotées de plusieurs substituants aux propriétés distinctes. Après optimisation des conditions de réaction, le rendement de synthèse des isomères a atteint 88 %, et même lors d’expériences où la quantité de réactifs a été fortement augmentée jusqu’à 10 millimoles, un rendement élevé de 74 % a été maintenu, démontrant ainsi le potentiel de production à grande échelle et d’application pratique.
En particulier, l’équipe a appliqué cette technique à des médicaments réellement commercialisés — l’anticancéreux vismodégib, l’acétate d’abiratérone et l’anti-inflammatoire antalgique étoricoxib — et a créé de nouvelles molécules candidates dont seule la position de l’azote diffère, tout en conservant intacte l’ossature complexe du médicament. Les chercheurs ont en outre découvert que, même à partir d’une même substance de départ, la proportion des isomères de position varie selon le solvant utilisé. L’analyse par chimie computationnelle a montré que cela tient au fait que la hauteur de la barrière énergétique — l’énergie minimale nécessaire à la réaction chimique — change selon le solvant, prouvant que le seul réglage des conditions de solvant permet de synthétiser sélectivement l’isomère souhaité.
Ce résultat retient l’attention en ce qu’il pourrait transformer la manière même dont on obtient les substances candidates sur le terrain du développement de nouveaux médicaments. En effet, il devient possible, en s’affranchissant de la méthode qui consistait à préparer différentes substances de départ et à les synthétiser séparément depuis le début, d’explorer directement divers isomères de position à partir d’une seule molécule déjà constituée. Comme on peut examiner de façon systématique l’influence de fines variations de structure sur les propriétés et l’efficacité d’un médicament, les chances de découvrir rapidement des médicaments plus sûrs et plus efficaces s’en trouvent d’autant accrues.
Hong Seung-woo, directeur par intérim de l’IBS, a déclaré : ‘Cette recherche est née d’un changement de perspective consistant à s’écarter des méthodes existantes pour modifier la position même des atomes au sein de l’ossature centrale’, ajoutant : ‘En éditant directement, au niveau atomique, l’ossature centrale d’une molécule achevée, elle contribuera à explorer sous de multiples angles les variations de propriétés et d’efficacité, et à élargir de façon spectaculaire le champ de découverte des candidats-médicaments.’ Kim Sung-soo, directeur du bureau des politiques de R&D du ministère des Sciences et des TIC, a affirmé : ‘Cette recherche est un résultat représentatif qui montre que la créativité peut ouvrir de nouvelles voies à l’innovation en recherche’, et a assuré : ‘Nous continuerons de soutenir les chercheurs afin qu’ils puissent oser dépasser les cadres existants pour créer de nouveaux concepts et explorer des territoires inconnus.’
L’équipe prévoit d’étendre la stratégie d’édition de cycle qu’elle a mise au point à divers cycles hétéroaromatiques azotés autres que la pyridine. On s’attend ainsi à pouvoir constituer rapidement, sans synthèse totale distincte, les bibliothèques d’isomères de position nécessaires au développement de nouveaux médicaments, et à accélérer les études sur les relations structure-activité (SAR).
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